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    • 专利摘要:

    公开号:WO1988007520A1
    申请号:PCT/DE1988/000183
    申请日:1988-03-17
    公开日:1988-10-06
    发明作者:Ludwig Wilschowitz
    申请人:Schering Aktiengesellschaft Berlin Und Bergkamen；
    IPC主号:C07C227-00
    专利说明:
    [0001] Verfahren zur Herstellung von Asparaginsaure- 4-(phenylmethyl-ester
    [0002] Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Asparagιnsaure-4- (phenylmethyl)-ester aus Asparaginsaure und Benzylalkohol.
    [0003] Derartige Verfahren sind vorbekannt (Houben Weyl: "Methoden der organischen Chemie" Georg Thieme Verlag, D-Stuttgart, Band XV/1, "Synthesen von Peptiden, Teil 1", 1974, p 645 f). Als das gunstigste Verfahren zur partiellen Veresterung der Asparaginsaure mit Benzylalkohol wird die durch Schwefelsaure katalysierte Kondensation der Komponenten angesehen. Nach diesem Verfahren soll es möglich sein das erwünschte Verfahrensprodukt in einer Ausbeute von 40 bis 45 % der Theorie darzustellen (Can. J. Chem., 40, 1962, p 571); die Praxis zeigt aber, daß die nach diesem Verfahren erzielten Ausbeuten an Verfahrensprodukt wesentlich niedriger sind. Zudem hat dieses vorbekannte Verfahren den Nachteil, daß das Verfahren selbst und auch die Aufreinigung der primär erhaltenen Rohprodukte sowie die Rückgewinnung nicht umgesetzter Ausgangsmatenalen recht aufwendig ist.
    [0004] Der vorliegenden Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zu entwickeln, welches weniger aufwendig ist als die vorbekannten Verfahren und welches es ermöglicht, den Asparagιnsäure-4-(phenylmethyl)-ester in höherer Ausbeute darzustellen.
    [0005] Diese Aufgabe wurde durch die Bereitstellung eines Verfahrens gelöst, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Reaktionsgemisch verwendet, welches pro Mol Asparaginsaure 10 bis 40 Mol Benzylalkohol und 1 bis 5 Mol Acetylchlorid enthalt, daß man die Reaktion bei einer Temperatur von -10° C bis 50° C durchfuhrt und daß man das Verfahrensprodukt nach erfolgter Umsetzung durch Neutralisation mit organischen Basen abscheidet. Das erfindungsgemäße Verfahren eignet sich zur gezielten Veresterung der ß-ständigen Carboxylgruppen der L-Asparaginsäure, der D-Asparaginsäure und der D,L-Asparaginsäure.
    [0006] Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens verwendet man ein Reaktionsgemisch, welches pro Mol Asparaginsaure 10 bis 40 (vorzugsweise 15 bis 30 und insbesondere 20 bis 30) Mol Benzylalkohol und 1 bis 5 (vorzugsweise 1 bis 4 und insbesondere 1,5 bis 3,0) Mol Acetylchlorid enthält.
    [0007] Erfindungsgemäß wird die Umsetzung bei -10° C bis +50° C durchgeführt. Es hat sich als zweckmäßig erwiesen, die Reaktion bei einer Temperatur von -10° bis +20° C (vorzugsweise -10° C bis +15° C und insbesondere bei -5° C bis +10° C) durchzuführen, solange diese noch exotherm abläuft. Damit während dieser Phase eine Überhitzung der Reaktionsmischung vermieden wird, wird die Asparaginsaure zweckmäßigerweise portionsweise unter Rühren in die vorgelegte Benzylalkohol-Acetylchlorid-Mischung eingetragen. Die hierzu benötigte Zeit beträgt normalerweise 1 bis 4 Stunden. Nach Beendigung der exothermen Reaktionsphase führt man die weitere Reaktion zweckmäßigerweise bei einer Temperatur von 10° C bis 50° C, vorzugsweise bei 15 bis 30° C und insbesondere bei aumtemperatur durch. Die erforderliche Reaktionsdauer ist selbstredend von der Wahl der Reaktionstemperatur abhängig, sie läßt sich mittels den üblichen Analysenmethoden (beispielseise mittels Dünnschichtchromatographie) leicht ermitteln. Führt man die Reaktion nach der exothermen Phase bei Raumtemperatur durch, so beträgt die Reaktionsdauer normalerweise 2 bis 4 Tage.
    [0008] Nach erfolgter Umsetzung wird das Reaktionsprodukt durch Neutralisation der Reaktionsmischung mit organischen Basen (wie Triethylamin, N-Methyl-morpholin und insbesondere Pyridin ausgefällt. Hierzu benötigt man pro Mol eingesetztes Acetylchlorid 1 Mol organischer Base. Die Verwendung eines Überschusses an organischer Base ist unkritisch, so daß es zweckmißig ist, 1 bis 1,25 Mol organischer Base pro Mol eingesetzten Acetylchlorids anzuwenden. Die Neutralisation wird üblicherweise bei einer Temperatur von 10 bis 40° C - vorzugsweise bei Raumtemperatur - durchgeführt. Zur Erzielung einer vollständigen Ausfällung des Verfahrensproduktes ( als Rohprodukt ) wird die neutralisierte Mischung zweckmäßigerweise noch 6 bis 20 Stunden lang, gewünschtenfalls unter Kühlung auf 0° C bis 15° C stehengelassen.
    [0009] Nach erfolgter Filtration des Rohprodukts läßt sich, der überschüssige Benzylalkohol und die Asparaginsaure aus dem Filtrat in folgender Weise leicht zurückgewinnen: Das Filtrat wird mit 3 bis 7 molarer wässriger Natronlauge extrahiert. Die organische Phase wird nochmals gewaschen, getrocknet und man erhält den Benzylalkohol. Die wassrige Phase wird mittels Säuren auf den Isoelektrischen Punkt der Asparaginsaure angesäuert, die ausgefallene Asparaginsaure abfiltriert und getrocknet. Man erhält auf diese Weise 9 bis 10 % der als Ausgangssubstanz verwendeten Asparaginsaure zurück.
    [0010] Das nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellte, Asparaginsäure-4- (phenylmethyl)-ester-Rohprodukt kann beispielsweise durch Umkristallisation aus Wasser - dem 0,05 bis 0,5 % Pyridin zugesetzt ist - gereinigt werden. Wenn man so verfährt, ist es zweckmäßig das anfallende Filtrat im Vakuum zur Trockne einzuengen, den erhaltenen Rückstand in 3 bis 7 molarer wässriger Natronlauge zu lösen, auf den Isoelektrischen Punkt der Asparaginsaure anzusäuern und man erhält ca. 15 bis 20 % der als Ausgangssubstanz eingesetzten Asparaginsaure zurück.
    [0011] Somit ist es mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens möglich, den Asparaginsäure-4-(phenylmethyl)-ester in einer Ausbeute von ca. 70 % der Theorie darzustellen, wenn man die zurückgewonnenen Mengen an Asparaginsaure berücksichtigt. Diese gute Ausbeute an partiell in 4-Stellung veresterter Asparaginsaure ist insbesondere im Hinblick auf den außerordentlichen Überschuß an Benzylalkohol, welchen man zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens verwendet, erstaunlich. Erwähnenswert ist darüberhinaus, daß das erfindungsgemäße Verfahren unter dem Aspekt der Umweltbelastung im Vergleich zu den vorbekannten Verfahren nicht, unbeträchtliche Vorzüge bietet. Der mittels des erfindungsgemaßen Verfahrens dargestellte Asparaginsäure-4-(phenylmethyl)-ester ist bekanntlich ein wertvolles Zwischenprodukt, welches beispielsweise zur Synthese von N-geschützter Asparaginsäure-4-(phenylmethyl)ester, wie der N-(Phenylmethoxycarbonyl)-asparaginsiure-4-(phenylmethyl)-ester, der N-[(4-Methoxyphenyl)-methoxycarbonyl]-asparaginsäure-4-(phenylmethyl)-ester, der N-[(2-nitrophenyl)sulfenyll-asparaginsäure-4-(phenylmethyl)-ester, der N-(tert.-Butyloxycarbonyl)-asparaginsaure-(4-phenylmethyl)-ester oder der N-(tert.-Amyloxycarbonyl)-asparaginsäure-(4-phenylmethyl)-ester dienen kann, die ihrerseits wertvolle Zwischenprodukte zur Darstellung von Peptiden sind.
    [0012] So kann man beispielsweise den Asparaginsäure-4-(phenylmethyl)-ester unter den sehr zweckmäßig erscheinenden Bedingungen des Anwendungsbeispiels in den N-(Phenylmethoxy)carbonyl-asparaginsäure-4-(phenylmethyl)-ester überführen, welche bekanntlich unter anderem ein wertvolles Zwischenprodukt zur Synthese von N-α-Aspartyl-phenylalanin-methylester (Aspartame) ist.
    [0013] Die nachfolgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung.
    [0014] Ausfuhrungsbeispiel betreffend das erfindungsgemaße Verfahren.
    [0015] Eine Lösung von 132,6 g (1,69 Mol) Acetylchlorid in 2500 ml (24,04 Mol) Benzylalkohol wird auf 0° C gekühlt und unter Rühren portionsweise mit 133,1 g (1,00 Mol) L-Asparaginsäure (getrocknet über Calziumchlorid) versetzt. Man rührt die Mischung 3 Tage lang bei Raumtemperatur.
    [0016] Die erhaltene Lösung wird portionsweise mit 133,3 g (1,68 Mol) Pyridin versetzt und dann 12 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das abgeschiedene Produkt abgesaugt.
    [0017] Das erhaltene Filtrat wird mit 5 n wässriger Natronlauge extrahiert, die wassrige Phase mit verdünnter wässriger Salzsäure auf pH 2,77 eingestellt. Man rührt noch 2 Stunden lang bei Raumtemperatur. Die abgeschiedene Asparaginsaure wird mit Wasser und 2-Propanol gewaschen, über Calziumchlorid getrocknet und man erhält 12,73 g Asparaginsaure = 9,5 % der Theorie.
    [0018] Das erhaltene Rohprodukt wird mit Methyl-tert.-butylether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Dann wird es in heißem Wasser, dem einige Tropfen Pyridin zugesetzt sind, gelöst, die Lösung heiß filtriert und nach Erkalten 12 Stunden lang bei 5° C aufbewahrt.
    [0019] Die abgeschiedenen Kristalle werden abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum über Calziumchlorid getrocknet.
    [0020] Man erhält so 116,0 g L-Asparaginsäure-4-(phenylmethyl)-ester vom Schmelzpunkt 206° - 207° C (Zers.). Die Kristallisationsmutterlauge wird mit der Waschflüssigkeit vereinigt und bei 30 bis 40° Badtemperatur im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in 5 n wässriger Natronlauge gelöst. Die erhaltene Lösung wird mit verdünnter wässriger Salzsäure auf pH 2,77 eingestellt und eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Die ausgefallene Asparaginsäure wird abfiltriert, mit Wasser und 2-Propanol gewaschen und im Vakuum über Calziumchlorid getrocknet. Man erhält so 21,7 g L-Asparaginsäure.
    [0021] Anwendungsbeispiel betreffend die Weiterverarbeitung des Verfahrensproduktes.
    [0022] In eine Suspension von 4,46 g (20mMol) L-Asparaginsäure-4 (phenylmethyl)-ester in 160 ml Wasser werden unter Rühren bei 0° C 1,05 g (10mMol) Natriumcarbonat eingetragen. Man setzt dann innerhalb einer Stunde unter Rühren bei 0° C gleichzeitig 4,93 g (26mMol) Chlorameisensaurebenzylester (90 %ig) und eine Lösung von 1,38 g (13mMol) Natriumcarbonat in 25 ml Wasser zu. Man rührt noch 3 Stunden lang bei Raumtemperatur, extrahiert Methyl-tert.-butyl-ether und säuert die wässrige Phase mit Salzsäure auf pH 2-2,5 bei 0° C an. Es scheidet sich ein Öl ab, welches nach kurzer Zeit kristallisiert. Nach 12-stündigen Stehen bei 5° C saugt man die abgeschiedenen Kristalle ab, wäscht sie mit Wasser und trocknet sie im Vakuum über Calziumchlorid.
    [0023] Man erhält so 6,04 g N-(Phenylmethoxy)-carbonyl-asparaginsäure-4-(phenylmethyl)-ester = 84 % der Theorie.
    权利要求:
    Claims
    Patentanspruch
    Verfahren zur Herstellung von Asparaginsäure-4-(phenylmethyl)-ester aus Asparaginsaure und Benzylalkohol, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Reaktionsgemisch verwendet, welches pro Mol Asparaginsaure 10 bis 40 Mol Benzylalkohol und 1 bis 5 Mol Acetylchlorid enthält, daß man die Reaktion bei einer Temperatur von -10° C bis 50° C durchführt, und daß man das Verfahrensprodukt nach erfolgter Umsetzung durch Neutralisation mit organischen Basen abscheidet.
    类似技术:
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    US4888440A|1989-12-19|
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    FI885487A|1988-11-25|
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    DE3710192A1|1988-10-13|
    FI885487D0||
    FI885487A0|1988-11-25|
    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
    法律状态:
    1988-10-01| WWE| Wipo information: entry into national phase|Ref document number: 1988902789 Country of ref document: EP |
    1988-10-06| AK| Designated states|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): DK FI JP US |
    1988-10-06| AL| Designated countries for regional patents|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AT BE CH DE FR GB IT LU NL SE |
    1988-11-25| WWE| Wipo information: entry into national phase|Ref document number: 885487 Country of ref document: FI |
    1989-03-29| WWP| Wipo information: published in national office|Ref document number: 1988902789 Country of ref document: EP |
    1990-10-03| WWW| Wipo information: withdrawn in national office|Ref document number: 1988902789 Country of ref document: EP |
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
    DE19873710192|DE3710192A1|1987-03-27|1987-03-27|Verfahren zur herstellung von asparaginsaeure-4--ester|
    DEP3710192.7||1987-03-27||FI885487A| FI885487A0|1987-03-27|1988-11-25|Foerfarande foer framstaellning av asparaginsyra-4--ester.|
    DK660588A| DK660588D0|1987-03-27|1988-11-25|Fremgangsmaade til fremstilling af asparaginsyre-4--ester.|
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